Perspectives pour le traitement des dyslipidémies

Nouvelles approches pour diminuer le LDL-C

Une nouvelle approche ciblant la protéine PCSK9 consiste à utiliser de l’ARN interférent ciblant l’ARN messager de PCSK9 pour réduire l’expression de cette protéine. Dans des essais de phase I et II, la molécule d'ARN interférant (siRNA) inclisiran, qui inhibe la synthèse du PCSK9, a réduit la concentration circulante de LDL-C jusqu'à 50% sans événement indésirable grave spécifique. Actuellement, une étude d'une durée prévue de 5 ans compare l'inclisiran à un placebo chez 15000 patients ayant déjà eu un infarctus du myocarde ou un AVC. (1)

Ce médicament est autorisé en Europe, en association avec un statine (ou un autre médicament lorsque les statines ne sont pas utilisables) lorsque la dose maximale du premier médicament ne permet pas d’atteindre la cible de LDL-C.

L'acide bempédoïque est la première molécule d’une nouvelle classe thérapeutique qui inhibe la synthèse du cholestérol en bloquant l'action de l'ATP citrate lyase, une enzyme cytosolique en amont de l’HMG CoA-réductase1. L’acide bempédoïque a été testé dans un essai de phase III chez des patients intolérants aux statines et montré une réduction du LDL-C de 21.1% vs. placebo2. Dans cette étude, il a été associé à un risque plus faible d'événements cardiovasculaires majeurs. (2)

Nouvelles approches pour diminuer les triglycérides et les lipoprotéines résiduelles riches en triglycérides

Les études génétiques indiquent que la déficience en protéine angiopoïétine-like 3 (ANGPTL3) protège contre les maladies athéromateuses et que cette relation est causale. Un anticorps anti-ANGPTL3 (évinacumab) a montré une diminution des triglycérides (1), du LDL-C et des niveaux de Lp(a) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Une autre approche sur l'inhibition de la production d'ANGPTL3 par des oligonucléotides antisens est en cours d'investigation.

Le développement rapide des technologies d’extinction de gène a permis de cibler des protéines (ApoC-III) cruciales dans la régulation des processus d'élimination des lipoprotéines riches en triglycérides. Un oligonucléotide antisens de deuxième génération (volanesorsen) ciblant l'ARNm de l'ApoC-III a ainsi été développé et montré une réduction des triglycérides et de l’ApoC-III. L’agence européenne des médicaments (EMA) lui a récemment délivré une autorisation de mise sur le marché pour les adultes atteints du syndrome de chylomicronémie familiale génétiquement confirmé, à haut risque de pancréatite et en échec thérapeutique.

Nouvelles approches pour augmenter le HDL-C

Les études génétiques suggèrent que des concentrations faibles de HDL-C (1) ne sont pas une cause de maladie cardiovasculaire athéromateuse, mettant en doute les possibilités de futurs traitements visant à augmenter le HDL-C pour réduire le risque de maladie cardiovasculaire. Cependant, des avancées majeures pour augmenter les niveaux de HDL-C et ApoA-I avec des effets bénéfiques sur l'athérosclérose et les événements cardiovasculaires sont en vue.

Des chercheurs développent ainsi des peptides mimétiques de l'ApoA-I et des formes recombinantes d’HDL afin de remodeler les particules de HDL pour améliorer leur activité cardioprotectrice. Des molécules qui augmentent le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, comme l'oligonucléotide antisens ciblant l'ApoC-III cité plus haut entraînent une réduction des triglycérides (environ 70%) et une augmentation marquée du HDL-C (environ 40%).

Le lien entre une augmentation des niveaux de HDL/ApoA-I et une éventuelle fonction antiathérogénique des particules de HDL nécessite d'autres explorations.

Nouvelles approches pour réduire la concentration de Lp(a)

Des thérapies à base d'ARN (oligonucléotides antisens notamment) sont actuellement évaluées en contexte clinique (phase II-III) pour diminuer les concentrations circulantes de Lp(a) (1). Le lien de causalité entre réduction des concentrations de Lp(a) et réduction du risque CV est également en cours d’exploration.

Conclusion

Les avancées dans la recherche sur les dyslipidémies offrent de nouvelles perspectives et approches thérapeutiques. Des molécules ciblant l’expression de gènes et l'ARN messager représentent des pistes prometteuses pour améliorer la prise en charge des patients atteints de dyslipidémie. La poursuite des recherches et essais cliniques pour déterminer l'efficacité ainsi que l'innocuité de ces nouvelles molécules et mieux prévenir les maladies cardiovasculaires est essentielle.

Références

1. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4255. PMID: 31504418.
2. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Thompson PD, Libby P, Cho L, Plutzky J, Bays HE, Moriarty PM, Menon V, Grobbee DE, Louie MJ, Chen CF, Li N, Bloedon L, Robinson P, Horner M, Sasiela WJ, McCluskey J, Davey D, Fajardo-Campos P, Petrovic P, Fedacko J, Zmuda W, Lukyanov Y, Nicholls SJ; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024. Epub ahead of print. PMID: 36876740.