Les traitements hypolipidémiants hors statines

L’ézitimibe : inhibiteur de l'absorption du cholestérol

L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire au niveau de l'intestin sans affecter l'absorption des nutriments liposolubles. En réponse à la réduction de l'apport en cholestérol, le foie stimule l'expression du récepteur des LDL (LDLR), augmentant ainsi la clairance du LDL plasmatique.

Dans les études cliniques, l'ézétimibe en monothérapie à 10 mg/jour réduit le LDL-C chez les patients hypercholestérolémiques de 15 à 22 % avec une variation interindividuelle relativement élevée. Dans une méta-analyse d'essais cliniques randomisés, l’ézétimibe a montré une réduction de 18,5 % du LDL-C, une augmentation significative de 3 % du HDL-C, une réduction significative de 8 % des triglycérides (TG) et une réduction de 13 % du cholestérol total (CT) par rapport au placebo.

L’ézétimibe a été étudié en association avec les statines, les séquestrants d’acides biliaires et les inhibiteurs de la PCSK9 et a montré un effet hypocholestérolémiant supplémentaire. En association avec une statine, l'ézétimibe réduit efficacement les événements cardiovasculaires dans diverses populations de patients. Il est donc recommandé comme traitement de deuxième intention en association avec des statines lorsque l'objectif thérapeutique n'est pas atteint avec la dose maximale tolérée de statine ou lorsqu'une statine ne peut pas être prescrite.

Il n'y a pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge, du sexe ou de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe et aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou une insuffisance rénale légère à sévère. Il est extrêmement rare que l'ézétimibe, en monothérapie ou en association avec des statines, provoque une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital.

Les séquestrants d’acides biliaires

Les séquestrants des acides biliaires (cholestyramine, colestipol et colesevelam) se lient aux acides biliaires, empêchent leur réabsorption par l’iléon terminal et augmentent ainsi l'expression des LDLR.

Selon la molécule et sa posologie, les séquestrants réduisent le LDL-C de 18 à 25 %. Aucun effet majeur sur le HDL-C n'a été signalé alors que les triglycérides peuvent augmenter chez certains patients prédisposés. Les séquestrants d'acides biliaires ont démontré une réduction des événements cardiovasculaires chez les personnes hypercholestérolémiques, proportionnelle à l’abaissement du LDL-C.

Les effets indésirables gastro-intestinaux (flatulences, constipation, dyspepsie et nausées) sont fréquents, limitant l’utilisation pratique de ces traitements. Ces effets peuvent être atténués en commençant le traitement à faible dose et en buvant beaucoup. Les séquestrants interagissent avec de multiples médicaments couramment prescrits et doivent donc être pris à distance d’autres traitements.

Les inhibiteurs de la PCSK9 (Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine de type 9)

Les inhibiteurs de la PCSK9 sont de nouveaux anticorps monoclonaux qui ciblent la protéine PCSK9. Cette protéine réduit l'expression du LDLR, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques de LDL. Son inhibition augmente l’expression des LDLR à la surface des hépatocytes donc diminue le LDL-C plasmatique.

Dans les essais cliniques, les anti-PCSK9, seuls ou en association avec d'autres thérapies hypolipémiantes, réduisent significativement les taux de LDL-C, de 60 % en moyenne selon la dose. Ces médicaments sont efficaces pour réduire le LDL-C chez une très grande majorité des patients, y compris ceux atteints de d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote mais l’hypercholestérolémie homozygote déficiente en LDLR répond mal à ces traitements. Par ailleurs, ces traitements augmentent le HDL-C, diminuent les triglycérides et, contrairement aux statines, diminuent la Lp(a) de 30 à 40%. Des données préliminaires issues d’essais de phase III suggèrent que les inhibiteurs de la PCSK9 entraînent une réduction des événements cardiovasculaires corrélée à la réduction du LDL-C. Cependant, ces études ont des périodes de suivi relativement courtes et pourraient sous-estimer l'impact potentiel d'un traitement à plus long terme.

Les anti-PCSK9 sont injectés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines ou une fois par mois, avec des doses variables selon la molécule utilisée. Les effets secondaires les plus couramment signalés sont des démangeaisons au site d'injection et des symptômes pseudo-grippaux. En raison de leur coût et des données limitées sur leur innocuité à long terme, ces traitements pourraient n’être indiqués que pour les patients à très haut risque de maladie cardiovasculaire.

Le lomitapide

Le lomitapide est un inhibiteur de la protéine microsomale de transfert (MTP) des triglycérides, conçu pour le traitement oral de l’hypercholestérolémie familiale homozygote. La MTP transfère les triglycérides et les phospholipides du réticulum cellulaire à l'ApoB, étape nécessaire à la formation des VLDL. L'inhibition de la MTP empêche donc la formation des VLDL dans le foie et des chylomicrons dans l'intestin.

Le lomitapide a montré un effet hypocholestérolémiant dans une étude de titration ouverte à bras unique. Il réduit également la fréquence des aphérèses chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale. Son effet sur les événements cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé.

En raison de son mécanisme d'action, le lomitapide est associé à une augmentation des taux d'aminotransférase, qui reflète probablement l’accumulation des lipides intra-hépatiques, ainsi qu'à une mauvaise tolérance gastro-intestinale. Il est réservé au traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d’autres thérapeutiques.

Le mipomersen

Le mipomersen est un oligonucléotide antisens. Après injection sous-cutanée, il est transporté préférentiellement vers le foie où il se lie à l’ARN messager de l'ApoB-100 empêchant sa traduction et, par conséquent, réduisant la production de lipides et lipoprotéines athérogènes tels que les LDL et la Lp(a).

Les réactions au site d'injection sont les effets indésirables les plus courants. La toxicité hépatique est l’effet indésirable le plus préoccupant avec risque de développement d’une stéatose.

Les fibrates

Les fibrates sont des agonistes du récepteur nucléaire PPAR-alpha (récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes alpha) qui agissent sur diverses étapes du métabolisme des lipides et des lipoprotéines. Ils ont principalement un effet sur les triglycérides sanguins et, dans une moindre mesure, sur le cholestérol.

Leurs effets sur les lipides varient selon la molécule mais on estime qu’'ils réduisent les concentrations de triglycérides de 50%, le taux de LDL-C de jusqu’à 20% et augmentent le taux de HDL-C de jusqu’à 20%. L'ampleur de l'effet dépend fortement des taux de lipides de base. Dans la littérature, l'efficacité globale des fibrates sur la prévention cardiovasculaire est beaucoup moins solide que celle des statines. Elle doit être confirmée par d’autres études.

Les fibrates sont généralement bien tolérés avec des effets secondaires fréquents légers tels que des troubles gastro-intestinaux et des éruptions cutanées. Les effets indésirables les plus connus sont les troubles musculaires, l'augmentation des enzymes hépatiques et les lithiases biliaires. Les fibrates peuvent également augmenter temporairement les niveaux de créatinine et d'homocystéine sériques sans impact significatif sur le risque cardiovasculaire.

Les traitements à base d’oméga 3

Les acides gras n-3 (ou oméga-3) [acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA)] peuvent être utilisés à des doses pharmacologiques (2 à 4 g/jour) pour abaisser les triglycérides. Le mécanisme sous-jacent est mal compris bien qu'il puisse être lié, au moins en partie, à leur capacité à interagir avec les PPAR et à diminuer la sécrétion d'ApoB.

Les acides gras n-3 réduisent les triglycérides (jusqu’à 45%) mais leurs effets sur les autres lipides et les LDL sont insignifiants. Des données plus détaillées sur les résultats cliniques sont nécessaires pour justifier une utilisation étendue des acides gras n-3 sur ordonnance.

De multiples études de grande ampleur, dont une méta-analyse Cochrane et plusieurs essais thérapeutiques, n'ont montré aucun effet significatif des oméga-3 sur la mortalité totale ou les événements cardiovasculaires. Des doses importantes (>2g/jour) sont nécessaires pour réduire le taux de triglycérides et plusieurs études ont évalué une posologie de 1g/jour seulement. Les données cliniques actuelles ne sont pas concluantes et l'efficacité clinique des oméga-3 semble être liée à des effets non lipidiques.

L'administration d'oméga-3 semble sûre et dépourvue d'interactions cliniquement significatives. Les troubles gastro-intestinaux représentent l’effet indésirable le plus fréquent. Les effets antithrombotiques des oméga 3 peuvent augmenter la propension aux saignements, en particulier chez les patients sous aspirine ou clopidogrel.

Les inhibiteurs de la CETP (Protéine de Transfert des Esters de Cholestérol)

Les inhibiteurs de la CETP augmentent le taux de HDL-C jusqu’à plus de 100% selon la dose. Plusieurs molécules (torcetrapib, dalcetrapib, évacetrapib) ont été étudiées et arrêtées prématurément en raison d’effets secondaires graves ou d’absence de bénéfice clinique. L'anacetrapib, qui augmente les niveaux de HDL-C et ApoA-I et diminue ceux de LDL-C et ApoB, a montré une réduction des événements coronariens majeurs dans une étude récente.

La réduction du risque relatif semblait cohérente avec la diminution des niveaux de LDL-C ou de non-HDL-C et ce médicament n'a pas été soumis à une approbation réglementaire.

L’acide nicotinique

L'acide nicotinique inhibe l’enzyme diacylglycérol acyltransférase-2 dans le foie, entraînant une diminution de la sécrétion de particules VLDL et une réduction des taux plasmatiques d’IDL et de LDL. Il augmente par ailleurs le HDL-C et l'ApoA1 en stimulant la production d'ApoA1 dans le foie.

Plusieurs essais cliniques de grande ampleur n'ont montré aucun effet bénéfique avec l’acide nicotinique et une fréquence accrue d'effets indésirables graves. Par conséquent, aucun médicament contenant de l'acide nicotinique n'est actuellement approuvé en Europe.

Références

1. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4255. PMID: 31504418.